一、GMP認(rèn)證與臭氧滅菌的關(guān)系
我國(guó)GMP條例對(duì)藥品生產(chǎn)（特別是無(wú)菌產(chǎn)品）有著極其嚴(yán)格的要求。在GMP驗(yàn)證過(guò)程中人們大力推薦臭氧滅菌方法。與各種傳統(tǒng)滅菌方法相比，臭氧滅菌有許多特點(diǎn)，因此，臭氧滅菌在藥品生產(chǎn)中具有廣泛的用途。目前應(yīng)用比較廣泛的有：①對(duì)管道容器的滅菌；②利用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對(duì)潔凈區(qū)的滅菌；③對(duì)輔助材料和工作器具的滅菌；④對(duì)密閉空間的滅菌；⑤對(duì)藥廠用水和滅菌處理。GMP驗(yàn)證和國(guó)家GMP認(rèn)證給臭氧技術(shù)帶來(lái)了前所未有的機(jī)遇。臭氧滅菌技術(shù)也給制藥企業(yè)進(jìn)行GMP驗(yàn)證和接受?chē)?guó)家GMP認(rèn)證提供了有力的武器。
GMP是我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的基本法則。目前我國(guó)不同劑型的藥品生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)未達(dá)到國(guó)家GMP認(rèn)證要求者就要被淘汰，就不能繼續(xù)進(jìn)行該藥品生產(chǎn)。所以，當(dāng)前企業(yè)越來(lái)越重視GMP的國(guó)家認(rèn)證，也越來(lái)越要在認(rèn)證之前，做好按國(guó)家規(guī)定的驗(yàn)證工作。在我國(guó)GMP中臭氧滅菌是被推薦的重要滅菌方法之一。當(dāng)前的實(shí)際形勢(shì)給臭氧滅菌的應(yīng)用帶來(lái)了前所未有的機(jī)遇。
為了作到藥品的菌檢合格：
①要求藥品生產(chǎn)和環(huán)境是合格的，不同劑型的藥品生產(chǎn)車(chē)間潔凈區(qū)應(yīng)劃分下列不同的潔凈級(jí)別
②1998版GMP附錄中對(duì)GMP的驗(yàn)證規(guī)定了塵粉和微生物的具體要求
③GMP對(duì)無(wú)菌藥品的具體要求
水消毒無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈級(jí)別要求：
為了達(dá)到上述要求，我們應(yīng)選擇什么樣的凈化滅菌工藝呢？當(dāng)前有四種滅菌方法。其中臭氧滅菌是其中一項(xiàng)重要方法。但無(wú)論用什么樣的消毒方法，都要達(dá)到上述規(guī)定，臭氧滅菌也不例外。臭氧作為一種取代傳統(tǒng)消毒方法的消毒手段，人們對(duì)它的要求更嚴(yán)而且更為省事易行，否則就難以立足。所以說(shuō)，GMP驗(yàn)證對(duì)臭氧滅菌提出了嚴(yán)格要求。
二、臭氧滅菌與傳統(tǒng)滅菌方法的比較
1、傳統(tǒng)滅菌方法的缺陷和臭氧滅菌的特點(diǎn)
傳統(tǒng)的滅菌方法主要有三種：一是紫外線滅菌，二是試劑滅菌，三是加熱滅菌。這些方法已被人們習(xí)慣使用，其安全性可靠性已被長(zhǎng)期的實(shí)踐所確認(rèn)，人們對(duì)它們放心。但是任何事情都有一分為二的它們也有各自的缺陷。
紫外線以光波輻射作用殺菌，光波為直線傳播，其照射強(qiáng)度與距離平方成反比，只有照射到的位置且達(dá)到照射標(biāo)準(zhǔn)才有殺菌效果。并且所有紫外線的殺菌能力隨使用時(shí)間的增加而減弱。紫外線滅菌的主要問(wèn)題在于：它穿透能力小，在紫外線照射不到的地方，消毒效果不好；其殺毒能力隨著使用時(shí)間的增加而減少，而且燈管壽命短，更換過(guò)于頻繁，運(yùn)行費(fèi)用高。
化學(xué)試劑滅菌，藥味大，不能自然排出，需要空調(diào)長(zhǎng)時(shí)間置換新風(fēng)，從而增加了能耗。同時(shí)也存在二次污染的問(wèn)題，剩余的藥物直接排入大氣，造成對(duì)周?chē)h(huán)境的污染，如甲醛熏蒸，操作麻煩，熏蒸時(shí)間長(zhǎng)，有二次污染物，對(duì)人體有一定的危害。做一次甲醛需8個(gè)小時(shí)，殘留物附著潔凈的墻壁上和設(shè)備的表面上，需要擦除。在消毒后的幾天內(nèi)，其懸浮粒子數(shù)會(huì)增加。而且要求風(fēng)管為不銹鋼管，這也增加了一次性投資費(fèi)用。
加熱滅菌包括干熱和濕熱，其缺點(diǎn)是溫度高，能耗大，有的物品如原材料，儀表儀器，塑料制品等就不宜加熱。
2．臭氧消毒滅菌有它許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：
●較高的擴(kuò)散性：臭氧為氣體，擴(kuò)散性好，無(wú)死角，濃度分布均勻。
●殺菌能力強(qiáng)：臭氧殺菌能力與過(guò)氧乙酸相當(dāng)，高于其它消毒劑。
●廣譜性：適合多種致病微生物，對(duì)大腸桿菌、沙門(mén)氏菌、金黃色葡萄球菌及甲乙型肝炎病菌、真菌等多種微生物均有很好的殺滅作用。
●原料易得：臭氧設(shè)備是利用我們周?chē)拇髿庵迫。恍鑳?chǔ)藏設(shè)施，節(jié)省原材料儲(chǔ)藏所需的占地面積。
●環(huán)保性：臭氧能快速分解成氧氣和單原子氧，單原子氧又可自身結(jié)合成氧分子，故沒(méi)有二次污染的問(wèn)題。被公認(rèn)為是綠色消毒劑。
附：在我國(guó)的GMP驗(yàn)證中，對(duì)臭氧有一段全面的介紹：
“科學(xué)研究表明，臭氧具有強(qiáng)烈的殺菌作用”。
“臭氧（O¬3）的消毒原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很快自行分解成氧氣（O2）和單個(gè)氧原子（O）；后者具有很強(qiáng)的活性，對(duì)細(xì)菌有極強(qiáng)的氧化作用，臭氧氧化分解了細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細(xì)胞，將它殺死，多余的氧原子則會(huì)自行重新結(jié)合成為普通氧原子（O2），不存在任何有毒殘留物，故稱無(wú)污染消毒劑，它不但對(duì)各種細(xì)菌（包括肝炎病毒，大腸桿菌，綠濃桿菌及雜菌等）有極強(qiáng)的殺滅能力，而且對(duì)殺死霉素也很有效?！?br />
另外在我國(guó)衛(wèi)生部1991年頒布的“消毒技術(shù)規(guī)范”中。對(duì)臭氧的殺菌作用，使用范圍及使用方法都有明確的規(guī)定。其中對(duì)臭氧的殺菌作用作了明確的肯定：“4.12.2殺菌作用：臭氧是一種廣譜殺菌劑，可殺滅細(xì)菌霉體和芽胞，病菌、真菌等，可破壞肉毒桿菌毒素。臭氧在水中的殺菌速度比氯快。”
以上這些都是我們國(guó)家的法規(guī)，充分說(shuō)明了臭氧滅菌的原理和特點(diǎn)，它既是制藥廠選用臭氧滅菌工藝的依據(jù)，也是臭氧發(fā)生器制造工廠制造臭氧發(fā)生器的強(qiáng)大推動(dòng)力。
三、臭氧滅菌在藥品生產(chǎn)的應(yīng)用
盡管在我國(guó)的GMP驗(yàn)證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但臭氧在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用是在近二年才開(kāi)始熱起來(lái)。用得比較成功的有以下幾個(gè)方面：
（一）容器的消毒滅菌
在藥品生產(chǎn)中，壇壇罐罐用的很多，分別用管道閥門(mén)，儀表連接起來(lái)，組成一個(gè)生產(chǎn)單元。對(duì)它的
消毒，傳統(tǒng)方法中比較好的是用酒精浸泡。反應(yīng)罐，儲(chǔ)存罐小的一噸半噸，大的十噸幾十噸，都要罐滿
酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完畢后，再將酒精放掉，但在轉(zhuǎn)彎抹角處，儀表閥門(mén)的接頭處，還會(huì)有酒精的殘留，去除這些殘留酒精，要用氮?dú)獯?，直到吹干為止。酒精用量多，消毒時(shí)間長(zhǎng)，操作過(guò)程復(fù)雜。用高壓蒸氣也存在同樣的問(wèn)題，都很費(fèi)力。
現(xiàn)在用臭氧消毒技術(shù)來(lái)代替，相對(duì)來(lái)說(shuō)要省事的多。具體方法是：將高濃度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾氣有一定的濃度，就可以達(dá)到消毒滅菌的要求。因?yàn)槭菍?duì)管道容器進(jìn)行表層的消毒，所以臭氧濃度用的高一點(diǎn)，我們的設(shè)計(jì)濃度大于50ppm。
用臭氧對(duì)管道容器做消毒滅菌的優(yōu)點(diǎn)非常明顯，臭氧發(fā)生器可以流動(dòng)使用，對(duì)不同的罐進(jìn)行消毒，每個(gè)生產(chǎn)單元在每次換料前，都可以及時(shí)得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮?dú)?，也不要用高壓蒸氣。所以在制藥廠得到廣泛應(yīng)用。
（二）利用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對(duì)潔凈區(qū)的消毒滅菌
在制藥廠，一般來(lái)說(shuō)，潔凈區(qū)面積較大，多用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)完成對(duì)各潔凈區(qū)的凈化消毒。傳統(tǒng)的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒來(lái)代替是一個(gè)好方法。其方法是：將臭氧發(fā)生器直接放在空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)道中（稱為內(nèi)置式發(fā)生器）。臭氧隨著風(fēng)道的氣流，送入各潔凈區(qū)，對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行消毒滅菌，剩余臭氧吸入回風(fēng)口，由中央空調(diào)帶走。也可以將臭氧發(fā)生器放在中央空調(diào)管路的外面（稱為外置式臭氧發(fā)生器），將臭氧打入中央空調(diào)的風(fēng)道中，然后被送入各潔凈室。外置式臭氧發(fā)生器安裝檢修方便，但制造成本要高一點(diǎn)。兩種方法消毒效果都是一樣的。按照衛(wèi)生部消毒規(guī)范的要求，對(duì)空氣消毒的臭氧濃度是5ppm。但事實(shí)上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對(duì)空氣的消毒，實(shí)際上還包括了對(duì)物體表面的消毒，所以，我們?cè)O(shè)計(jì)的濃度為10ppm。每天上班前開(kāi)機(jī)二小時(shí)，下班時(shí)關(guān)機(jī)，就可以保證一天內(nèi)潔凈區(qū)的浮游菌和塵降菌達(dá)到GMP的要求。
據(jù)檢測(cè)報(bào)告，應(yīng)用臭氧發(fā)生器，各潔凈區(qū)在40分鐘內(nèi)，臭氧濃度均達(dá)到10ppm以上，菌檢全部合格。而且每天都合格，完全替代了另人頭疼的甲醛大消毒。同時(shí)，使非生產(chǎn)作業(yè)減少，能耗減少。
（三）無(wú)空調(diào)凈化系統(tǒng)的潔凈空間消毒滅菌
對(duì)于中央空調(diào)凈化系統(tǒng)以外的潔凈室，或需要滅菌的其它房間則需單獨(dú)進(jìn)行滅菌處理。方法是選用臭氧發(fā)生器（移動(dòng)式臭氧發(fā)生器或壁掛式臭氧發(fā)生器），直接安裝在該房間內(nèi)。根據(jù)需要設(shè)定消毒時(shí)間，消毒結(jié)束便自動(dòng)關(guān)機(jī)，所以使用起來(lái)更加方便。
對(duì)于有潔凈度要求的房間，臭氧發(fā)生器機(jī)內(nèi)裝有過(guò)濾器，使其具有自潔功能。臭氧濃度按10-20ppm設(shè)計(jì)。按房間空間體積的大小選型使用。只要滿足臭氧濃度的要求，就可以達(dá)到消毒滅菌的目的。比用化學(xué)試劑對(duì)房間的熏蒸要省事得多。
（四）物品表面消毒滅菌
在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，常常要對(duì)原材料，工器具，包裝物等進(jìn)行表面消毒，常常使用消毒柜，傳遞窗等。傳統(tǒng)的方法是用紫外線消毒。主要存在問(wèn)題是消毒不徹底。所以，若使用在諸如傳遞窗等要求不高的場(chǎng)合是可以的。就殺菌效果來(lái)說(shuō)遠(yuǎn)不如臭氧的效果好。用臭氧發(fā)生器做成的滅菌柜在制藥廠是深受歡迎的。只要不怕臭氧腐蝕的東西都可以放在柜內(nèi)進(jìn)行消毒。臭氧濃度可達(dá)到100ppm 以上。
(五)水的消毒滅菌
在制藥廠用水的地方較多，有醫(yī)藥用水，消毒用水，清洗用水及進(jìn)引用水等區(qū)別。根據(jù)不同的水質(zhì)要求，采用不同的工藝流程，消毒工藝則用一般的臭氧水處理方法即可達(dá)到滿意的效果。這里就不再詳細(xì)介紹了。
四、臭氧滅菌在HVAC系統(tǒng)應(yīng)用方案
在醫(yī)藥生產(chǎn)工藝中，對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)、潔凈生產(chǎn)潔凈區(qū)域環(huán)境的微生物進(jìn)行有效的控制，需要選擇適宜的消毒滅菌劑，殺滅潔凈環(huán)境內(nèi)和浮在機(jī)誡設(shè)備、模具、容器、建筑物表面上的雜菌，以保持“無(wú)菌藥品”生產(chǎn)所必須的相應(yīng)潔凈度環(huán)境（無(wú)菌室）。
a) 應(yīng)用機(jī)理與優(yōu)越性
利用HVAC系統(tǒng)的循環(huán)風(fēng)作為臭氧的載體，即將臭氧發(fā)生器生產(chǎn)的臭氧氣體由HVAC系統(tǒng)中凈化風(fēng)機(jī)產(chǎn)生的壓力風(fēng)源，擴(kuò)散至所控制的整個(gè)潔凈區(qū)域，并且使空氣中臭氧濃度均勻，在潔凈區(qū)域的生產(chǎn)環(huán)境中不增加任何消毒設(shè)備，即可達(dá)到滅菌的目的，同時(shí)對(duì)HVAC系統(tǒng)起到殺滅雜菌和霉菌的效果，實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，該消毒滅菌方式還能對(duì)高效過(guò)濾器起到容菌疏導(dǎo)作用，延長(zhǎng)其使用壽命。
b) 臭氧發(fā)生器選型
如何使用臭氧發(fā)生器，就必須知道臭氧發(fā)生器的評(píng)價(jià)指標(biāo)。一般評(píng)價(jià)一個(gè)臭氧發(fā)生器最基本的指標(biāo)是：臭氧產(chǎn)量，臭氧濃度，可靠性、使用壽命，電耗等。用于藥廠的臭氧發(fā)生器功率比較小，電耗是一個(gè)次要條件。
臭氧濃度單位：國(guó)際通行用體積百分比濃度標(biāo)稱臭氧濃度。1%空氣源臭氧濃度為12.9mg/L。1%氧氣源臭氧濃度為14.3mg/L。
衛(wèi)生消毒界習(xí)慣用ppm做單位，即體積百萬(wàn)分之一。對(duì)于空氣中的臭氧，1ppm=2.14mg/m3¬
用ＨVAC系統(tǒng)集中投加時(shí)，臭氧發(fā)生器選用按以下方法計(jì)算：首先計(jì)算實(shí)際臭氧消毒體積，實(shí)行體積由三部分組成V=V+V2+V3，V1潔凈區(qū)空間體積，V2空氣凈化系統(tǒng)體積，V3補(bǔ)充新風(fēng)量造成臭氧損失的有效體積，實(shí)際計(jì)算過(guò)程中V3等于循環(huán)系統(tǒng)總風(fēng)量的1.1%。根據(jù)《消毒技術(shù)規(guī)范》及實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，三十萬(wàn)級(jí)取C=2.55ppm=5mg/m3；十萬(wàn)級(jí)取C=5ppm=10mg/m3；萬(wàn)級(jí)取C=15ppm=30mg/m3；百級(jí)取C=20ppm=40mg/m3。W=C*V/S其中
W：實(shí)際選用臭氧發(fā)生器的產(chǎn)量，單位為g/h
C：車(chē)間消毒需保持的臭氧濃度
V：實(shí)際臭氧消毒體積
S：臭氧衰退系統(tǒng)0.4208
如工廠為空氣滅菌，潔凈室所需臭氧濃度定為C=5ppm，但事實(shí)上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對(duì)空氣的消毒，實(shí)際上還包括物體表面的消毒，所以，我們的設(shè)計(jì)濃度C為10ppm。
工程技術(shù)參數(shù)
消毒面積S=36*48=1728m2標(biāo)高H=2.6m 送風(fēng)量為100000m3/h
根據(jù)工廠提供的工程參數(shù)
V1=S*H=1728*2.6=4492.8m3
V2忽略不計(jì)
V3=100000*1.1%=1100m3
實(shí)際臭氧消毒體積V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3
所需臭氧投加量W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h
考慮管道及其它因素影響，選擇臭氧發(fā)生器的產(chǎn)量為280g/h
c) 臭氧發(fā)生器安裝位置有以下幾種方法：
1. 壁掛式或移動(dòng)式放在單獨(dú)房間內(nèi)
2. 組裝在空調(diào)機(jī)組中
3. 在總送風(fēng)管道內(nèi)
4. 在總回風(fēng)管道內(nèi)
5. 單獨(dú)設(shè)置，只將排氣口插入（回）風(fēng)管道內(nèi)
現(xiàn)在都多采用第五種方式，稱為外置式臭氧發(fā)生器。它由一套臭氧發(fā)生器產(chǎn)生臭氧，可同時(shí)或分時(shí)段對(duì)一個(gè)或多個(gè)潔凈車(chē)間進(jìn)行消毒滅菌。流程如下：
空壓機(jī)-富氧機(jī)-臭氧發(fā)生器-空調(diào)總送風(fēng)管-各凈化區(qū)。
臭氧發(fā)生器把產(chǎn)生的臭氧用尼龍管路直接連接到送風(fēng)主管道中，利用HVAV系統(tǒng)中凈化風(fēng)機(jī)產(chǎn)生的壓力源，擴(kuò)散至所控制的整個(gè)潔凈區(qū)域，此安裝方法對(duì)新建、改建廠房均適用。對(duì)沒(méi)有HVAC系統(tǒng)的房間，可以把臭氧直接通到房間內(nèi)，利用內(nèi)循環(huán)，把臭氧擴(kuò)散至整個(gè)房間，同樣可以達(dá)到消毒滅菌目的。
d) 臭氧滅菌經(jīng)濟(jì)效益分析
(一) 臭氧消毒代替化學(xué)試劑熏蒸滅菌，實(shí)現(xiàn)了潔凈室空調(diào)系統(tǒng)節(jié)能。
GMP實(shí)施指南要求潔凈度100級(jí)，10000級(jí)區(qū)域的空調(diào)宜連續(xù)運(yùn)行，非連續(xù)運(yùn)行的潔凈室，可根據(jù)工藝生產(chǎn)要求，在非生產(chǎn)班次時(shí)，空調(diào)系統(tǒng)宜作值班運(yùn)行，使室內(nèi)保持正壓。為保證潔凈度，一般空
調(diào)是連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)的，只有這樣才能避免潔凈室受到懸浮粒子和微生物的污染。用臭氧對(duì)潔凈室進(jìn)行消毒滅菌，就可以在無(wú)菌室不作業(yè)時(shí)，將空調(diào)機(jī)組全部停止運(yùn)行，上班時(shí)2小時(shí)左右，開(kāi)風(fēng)機(jī)消毒滅菌換空氣即可，實(shí)現(xiàn)了潔凈室的節(jié)能。
如工廠空調(diào)系統(tǒng)送風(fēng)量為100000m3/h，風(fēng)機(jī)總功率按100kw，產(chǎn)品生產(chǎn)按12小時(shí)設(shè)計(jì)，采用臭氧消毒，每天至少減少風(fēng)機(jī)運(yùn)行時(shí)間10小時(shí)，以每月生產(chǎn)27天，這樣每年生產(chǎn)11個(gè)月計(jì)可節(jié)電：
100×10×27×11=297000kw，如電價(jià)為0.6元/kw，全年節(jié)約電費(fèi)：297000×0.6=178200元
（二）節(jié)約消毒劑減輕勞動(dòng)強(qiáng)度，同時(shí)解決了消毒劑易燃易爆問(wèn)題。
（三）由于采用臭氧消毒，可以避免化學(xué)藥劑熏蒸產(chǎn)生的二次污染問(wèn)題，而且對(duì)空氣過(guò)濾器有疏導(dǎo)作用，這樣就會(huì)延長(zhǎng)過(guò)濾器尤其是高效過(guò)濾器的使用壽命，從而節(jié)約維護(hù)費(fèi)用。
（四）取消每月二次的大消毒，可延長(zhǎng)周期，提高產(chǎn)量。臭氧消毒用于潔凈室消毒，不但能滿足生產(chǎn)要求，保持良好的工作環(huán)境，而且會(huì)產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟(jì)效益。
原文鏈接：http://www.klcfilter.com/js_view.asp?id=171060
文章來(lái)源：http://www.klcfilter.com/ TEL:蘇小姐-13570963006 黃生-13570963007
